Fu costruito nel 1469 in una zona ricca di giardini e orti, fra le vecchie mura medievali che si erigevano lungo la Giovecca a nord, e il quartiere di Santa Maria in Vado a sud. Era questo un asse della città in espansione e Borso d’Este, duca di Ferrara dal 1450 al 1471, assegnò Palazzo Bonacossi a Diotisalvi Neroni, un gentiluomo fiorentino confinato nella città estense. Originariamente l’edificio era costituito da un unico piano, da una torre merlata centrale e da un raffinato portale in cotto; il primo ampliamento e la creazione di un cortile interno sono dovuti a Gurone d’Este, che commissionò i lavori a Girolamo da Carpi nel 1535. L’aspetto attuale risale a Francesco d’Este, figlio di Alfonso I e di Lucrezia Borgia, che lo acquistò nel 1572 per unirlo alla vicina Palazzina Marfisa attraverso la costruzione dei loggiati del cortile e della loggia del Cenacolo e, attraverso un esclusivo passaggio sul fronte sud, a Palazzo Schifanoia (l’ubicazione e la rappresentazione territoriale dei Palazzi sono facilmente identificabili nella mappa del 1747 di Andrea Bolzoni Pianta ed alzato della città di Ferrara).

Nel 1463 la proprietà del palazzo passò ai conti Bonacossi ai quali si deve l’apertura delle attuali finestre, l’inserimento dei balconi e le decorazioni interne di epoca barocca e neoclassica. Nel 1911 il Comune acquistò il palazzo per destinarlo a sede dei Lancieri d’Aosta –di cui restano nell’atrio orientale le insegne con le spade incrociate- fino al 1944 quando, in seguito al bombardamento del 28 gennaio, venne destinato ad accogliere le famiglie dei senza tetto. In questo periodo la nobile costruzione subì notevoli danni e rimase chiusa fino al restauro del 1987. Oggi è sede della Direzione dei Musei d’ Arte Antica, della Biblioteca d’arte e della Fototeca; le sale a piano terra ospitano il Museo Riminaldi e l’esposizione Aspettando Schifanoia… si espone a Bonacossi.

Il museo espone le collezioni d’arte e di antiquaria che il cardinale Gianmaria Riminaldi (1718-1789) donò a Ferrara. Il percorso espositivo è costituito dalla collezione dei bronzetti, i mosaici e i commessi di marmo policromo.

Dal 3 ottobre 2014 è presente l’esposizione Aspettando Schifanoia… si espone a Bonacossi che si apre con una spettacolare selezione di dipinti di arte sacra del Cinque e Seicento appartenenti al deposito degli ex Orfanotrofi e Conservatori o provenienti dalla Chiesa della Madonnina, opere di grandi maestri come Sebastiano Filippi detto il Bastianino o Ippolito Scarsella detto lo Scarsellino. Nella sezione Restauri e proposte, accanto alla cinquecentesca Madonna del cedro, si presentano per la prima volta insieme i tre stadi dell’affresco staccato della Crocifissione eseguita nella prima metà del Quattrocento dal Maestro di Casa Pendaglia. Alla fine del percorso espositivo è possibile ammirare il Busto di Leopoldo Cicognara scolpito da Antonio Canova.