Il graduale prosciugamento del ramo del Po lambente il fronte meridionale di Ferrara (nell'alveo corrispondente alle attuali vie della Ghiara e XX Settembre) causò tra la fine del XIV e la prima metà del XV secolo la saldatura all'abitato urbano dell'antica isola fluviale di Sant'Antonio in Polesine. Al marchese Nicolò III d'Este (1383-1441) spettano le prime azioni di difesa del tessuto urbano inglobato, tra cui il prolungamento delle mura orientali fino al Po – con la costruzione della cortina e della Porta del Barbacane – e l'edificazione nel 1425-28 del Castel Nuovo, a sud-ovest, ad opera dell'ingegnere Giovanni da Siena (nell'area dell'attuale Teatro Verdi), fortezza demolita tra il 1562 e il 1572 per far spazio al Baluardo di San Lorenzo.

Intorno al 1438 si decise di ampliare ulteriormente la città a sud, nel cosiddetto Polesine di Sant'Antonio, cingendo l'area con una nuova cerchia di mura e urbanizzandola secondo lo schema della spina centrale (Via della Ghiara), attraversata da alcuni assi ortogonali che scandivano il ritmo degli isolati connettendoli organicamente al vecchio centro cittadino. L'ulteriore inaridimento del Po indusse prima Leonello d'Este (1407-1450) e soprattutto il successore Borso (1413-1471) a far proteggere con nuove muraglie tutta la zona compresa tra Castel Nuovo e il Barbacane di San Giorgio a sud-est, affidandone la realizzazione nel 1442 all'architetto Pietrobono Brasavola, cui succedettero Cristoforo della Carradora (o Carrettiera), Benvenuto dagli Ordini e il figlio Pietro. Nel 1451 lungo la linea delle “Mura Nuove” furono aperte le porte di San Pietro, dell'Amore e di San Giorgio, poi murate e/o modificate nei due secoli successivi.

Un tempo dotate di merlature dipinte, le rosse cortine rettilinee dell'epoca di Borso d'Este sono disseminate ancora oggi di numerosissimi “fori da ponte” o buche pontaie, ossia buchi fatti intenzionalmente nella muratura al fine di conficcarvi i pali delle impalcature usate per completare le costruzioni particolarmente alte. Per realizzarle bastava semplicemente sostituire ad alcune pietre le estremità di travi in legno, che finivano così murate nell'insieme e solo in un secondo momento venivano tolte, lasciando aperto il buco (a volte colmato).

Le mura borsiane conservano ancora la base a scarpa e ampie porzioni del cordolo laterizio a treccia, così come in alcuni punti sono riscontrabili le tracce murarie delle alte torri quadrangolari, abbattute nella seconda metà del '500; in una delle tre placchette argentee che rivestivano l'arca in bronzo con le reliquie di San Maurelio (oggi presso la basilica di San Giorgio), l'incisore Giannantonio Leli da Foligno ambienta la scena del priore degli Olivetani dinanzi al santo nei pressi della chiesa di San Giorgio, inserendo sullo sfondo a sinistra proprio la cortina borsiana con le alte torri così come apparivano attorno al 1512: una “fotografia” davvero suggestiva.

Secondo i cronisti dell'epoca, il cantiere della cosiddetta “Addizione di Borso” si concluse nell'autunno del 1466, quando “fu tolto dentro da Ferrara el Polesine de Sancto Antonio e furno facti citadini tutti quilli del dicto Polesene per rispecto dele mure nuove”: dunque, gli abitanti di quella zona diventarono a tutti gli effetti cittadini e non più borghigiani.